Asundexian, un inibitore orale del fattore XIa ( FXIa ) formulato in piccole molecole, potrebbe prevenire la trombosi senza aumentare il sanguinamento.
L'effetto di Asundexian per la prevenzione secondaria dell'ictus ricorrente è sconosciuto.
Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b per la determinazione della dose PACIFIC-Stroke, i pazienti con ictus ischemico non-cardioembolico acuto ( entro 48 ore ) sono stati reclutati da 196 ospedali in 23 Paesi.
I pazienti erano idonei, se di età pari o superiore a 45 anni, ad essere trattati con terapia antipiastrinica e in grado di sottoporsi a una risonanza magnetica di base ( prima o entro 72 ore dalla randomizzazione ).
I partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale, stratificando in base alla terapia antipiastrinica prevista ( singola vs doppia ), ad Asundexian orale una volta al giorno 10 mg, 20 mg o 50 mg, o placebo in aggiunta alla consueta terapia antipiastrinica, e sono stati seguiti durante il trattamento per 26-52 settimane.
La risonanza magnetica cerebrale è stata ottenuta all'inizio dello studio e a 26 settimane o non appena possibile dopo l'interruzione del trattamento.
L'esito primario di efficacia era l'effetto dose-risposta sul composito di infarti cerebrali nascosti rilevati con la risonanza magnetica e ictus ischemico sintomatico ricorrente a 26 settimane dalla randomizzazione o prima.
L'esito primario di sicurezza era il sanguinamento non-maggiore o clinicamente rilevante, come definito dai criteri ISTH ( International Society on Thrombosis and Haemostasis ).
L'esito di efficacia è stato valutato in tutti i partecipanti assegnati al trattamento, e l'esito di sicurezza è stato valutato in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra giugno 2020 e luglio 2021, 1.880 pazienti sono stati sottoposti a screening e 1.808 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ad Asundexian 10 mg ( n=455 ), 20 mg ( n=450 ) o 50 mg ( n=447 ) o placebo ( n=456 ).
L'età media era di 67 anni e 615 partecipanti ( 34% ) erano donne, 1.193 ( 66% ) erano uomini, 1.505 ( 83% ) erano bianchi e 268 ( 15% ) erano asiatici.
Il tempo medio dall'ictus indice alla randomizzazione è stato di 36 ore e il punteggio NIHSS ( National Institutes of Health Stroke Scale ) mediano al basale è stato pari a 2.0.
783 partecipanti ( 43% ) hanno ricevuto un doppio trattamento antipiastrinico per una durata media di 70.1 giorni dopo la randomizzazione.
A 26 settimane, l'esito primario di efficacia è stato osservato in 87 dei 456 partecipanti ( 19% ) nel gruppo placebo rispetto a 86 su 455 ( 19% ) nel gruppo Asundexian 10 mg ( rapporto di incidenza grezzo 0.99 ), 99 su 450 ( 22% ) nel gruppo Asundexian 20 mg ( 1.15 ) e 90 su 447 ( 20% ) nel gruppo Asundexian 50 mg ( 1.06; t statistica -0.68; P=0.80 ).
L'esito di sicurezza primario è stato osservato in 11 su 452 partecipanti ( 2% ) nel gruppo placebo rispetto a 19 su 445 ( 4% ) nel gruppo Asundexian 10 mg, 14 su 446 ( 3% ) nel gruppo Asundexian 20 mg e 19 su 443 ( 4% ) nel gruppo Asundexian 50 mg ( tutte le dosi di Asundexian raggruppate rispetto all’hazard ratio [ HR ] del placebo 1.57 ).
In questo studio di fase 2b, l'inibizione di FXIa con Asundexian non ha ridotto il composito di infarto cerebrale occulto o ictus ischemico, e non ha aumentato il composito di sanguinamento maggiore o non-maggiore clinicamente rilevante rispetto al placebo nei pazienti con ictus ischemico acuto non-cardioembolico. ( Xagena2022 )
Shoamanesh A et al, Lancet 2022; 400: 997-1007
Neuro2022 Farma2022
